Występowała także na koncertach siostry jako tancerka.
W 2001 pojawiła się w serialu Zwariowany świat Malcolma (2001), następnie zagrała w filmie Gorąca laska (2002) i serialu Siódme niebo (2002–2004). Latem 2003 roku została prezenterką MTV w programie TRL. Nagrała piosenkę Just Let Me Cry z Lindsay Lohan do soundtracku Freaky Friday, po czym podpisała umowę płytową z wytwórnią Geffen Records.
Początek kariery – debiutancki album i reality show Pierwszy album piosenkarki Autobiography, zadebiutował w Stanach Zjednoczonych na pierwszym miejscu i sprzedał się w 398 000 egzemplarzach. W październiku 2004 roku otrzymał status platynowej płyty. Simpson napisała lub pomagała w tworzeniu wszystkich piosenek na jej albumie. Album zyskał przychylne recenzje; Peter Relic z "Rolling Stone" napisał, że płyta jest próbą zmieszania Avril Lavigne i Sheryl Crow, a E! Online stwierdził: Nawet jeżeli to robi, nie porazi was, »Autobiography« może was zaskoczyć. Singiel promujący płytę „Pieces of Me” był jednym z największych hitów w lecie 2004 roku w Stanach Zjednoczonych i równie dobrze się sprzedał. Kolejne single „Shadow” i „La la” odniosły mniejszy sukces.