Drużyna wygrała 11 kolejnych meczów, wyrównując w ten sposób rekord AC Milan z sezonu 1989/90. Trener Luciano Spalletti zmienił taktykę zespołu z defensywnej na atakującą, mimo że nie miał do dyspozycji wszystkich napastników, w tym także Tottiego, przez znaczną część sezonu. W rezultacie AS Roma z pozycji 15. nadrobiła straty, kończąc sezon na 5. miejscu. Totti strzelił 15 goli grając jako pomocnik lub wysunięty napastnik.
W sezonie 2006/2007 zdobył Złotego Buta strzelając 26 bramek w lidze.
5 maja 2010 w finale Pucharu Włoch przegranym 0:1 z Interem Mediolan w końcowych minutach drugiej połowy otrzymał czerwoną kartkę za kopnięcie Mario Balotellego i został oskarżony przez Balotellego o rasistowskie i wulgarne zachowanie, w efekcie został zawieszony na cztery mecze Pucharu Włoch.
Z 250 strzelonymi bramkami w Serie A jest drugim najlepszym strzelcem w historii ligi włoskiej. Lepszy od niego jest tylko Silvio Piola (274). 7 czerwca 2016 przedłużył kontrakt z Romą do 2017, a w maju 2017 roku AS Roma potwierdziła zakończenie kariery Włocha po sezonie 2016/2017. Ostatni mecz w klubie z Rzymu Totti rozegrał 28 maja 2017 przeciwko Genoa CFC. Był to również ostatni mecz ligowy w sezonie 2016/2017.