Za każdą przebitą warstwę balonu gracz otrzymuje wirtualną walutę, którą może przeznaczyć na zakup nowych wież lub ulepszanie już istniejących. Każdy rodzaj wieży i każde ulepszenie pełni określoną funkcję w systemie obronnym. Większość wież oddziałuje bezpośrednio na balony – poprzez ich uszkodzenie lub spowolnienie – natomiast niektóre pełnią funkcję wspierającą, wzmacniając działanie innych jednostek.
Gra oferuje wiele map, przy czym początkowo dostępne są wyłącznie najłatwiejsze. Odblokowanie trudniejszych poziomów wymaga ukończenia wcześniejszych etapów. Bloons TD 6 zawiera również różne tryby rozgrywki, które różnią się zasadami i poziomem trudności.
Nowością w serii są tzw. bohaterowie – specjalne wieże, które automatycznie awansują na kolejne poziomy wraz z upływem czasu. Podczas jednej gry gracz może umieścić na mapie tylko jednego bohatera. Niektóre mapy zawierają przeszkody, które ograniczają pole widzenia lub zasięg ataku wybranych wież.
Specjalne tryby gry W grze dostępne są również dodatkowe tryby rozgrywki, które wprowadzają unikalne zasady.