ponad 70-letni Seleukos wyruszył przeciwko Lizymachowi, zmierzając tym samym do zagarnięcia także europejskiej części dziedzictwa po Aleksandrze. Pokonał i zabił Lizymacha w bitwie pod Kuropedion, w rezultacie zajmując jego terytoria w Azji Mniejszej. Kiedy jednak przekroczył Hellespont i wkroczył do Europy jego armia zbuntowała się i Seleukos został zamordowany przez Ptolemeusza Keraunosa, przebywającego na jego dworze syna Ptolemeusza.

Niestabilne imperium (281–223 p.n.e.) mały|lewo|300px|Moneta przedstawiająca Diodotosa I, który oderwał Baktrię od państwa Seleucydów Gwałtowna śmierć ojca zmusiła Antiocha do zwrócenia się na zachód, co uczynił pozostawiając na wschodzie swojego syna Seleukosa (ten zarządzał wschodnimi satrapiami Seleucydów aż do roku 267 p.n.e., kiedy został stracony pod zarzutem zdrady). W Syrii Antioch musiał stłumić bunt, zaś Azja Mniejsza znalazła się w stanie całkowitego zamętu, powiększonego jeszcze przez inwazję Galatów, to jest Celtów przybyłych z Europy w roku 278/277 p.n.e. Antiochowi udało się ich pokonać w bitwie, za co otrzymał od wdzięcznych miast jońskich przydomek „Soter” (Zbawca), lecz pomimo to Celtowie stworzyli w regionie własne państwo (Galację), które pozostało źródłem kłopotu dla Seleucydów w następnych latach.