Antiocha na tronie zastąpił syn, Antioch II, od 266 p.n.e. współrządzący z ojcem. Pierwsze lata jego panowania to kolejna wojna z Egiptem, który zdobył niektóre posiadłości Seleucydów w Azji Mniejszej. Antiochowi II część z nich udało się odzyskać, co zatwierdził pokój zawarty najpóźniej w 253 p.n.e. Jego najważniejszym ustaleniem było małżeństwo pomiędzy Antiochem a córką Ptolemeusza II, Berenike, co oznaczało także oddalenie przez króla Seleucydów swojej dotychczasowej żony, Laodike. Antioch zmarł w Efezie w 246 p.n.e. i podczas gdy przebywający w Azji Mniejszej dwór i armia poparły jego najstarszego syna z Laodike, Seleukosa II, to Berenike rozpoczęła agitację na rzecz swojego niedawno urodzonego syna z Antiochem. Rychło wsparł ją jej brat, Ptolemeusz III Euergetes, i w ten sposób doszło do wybuchu III wojny syryjskiej. Ptolemeuszowi udało się zająć zarówno Antiochię, jak i Seleukeję nad Tygrysem, jednak pomimo tych sukcesów w roku 245 p.n.e. musiał powrócić do Egiptu, gdy nad Nilem wybuchła rebelia. Jego pozycję podważył także fakt że w międzyczasie w niejasnych okolicznościach zginęła Berenike wraz ze swoim dzieckiem, w imieniu których formalnie działał.