Sławę przyniosła mu postać Paula Allena w dreszczowcu American Psycho (2000). Pojawił się również w filmach: Sunset Strip (2000), Autostrada (Highway, 2002) i Azyl (Panic Room, 2002). Oliver Stone obsadził go w roli Hefajstiona, wiernego przyjaciela króla Macedonii i dowódcy wojsk w historycznym dramacie Aleksander (Alexander, 2004). Kolejne filmy z jego udziałem to dramat sensacyjny Andrew Niccola Pan życia i śmierci (Lord of War, 2005) z Nicolasem Cage’em, kryminał Samotne serca (Lonely Hearts, 2006) jako Raymond Fernandez i Mr. Nobody (2009) w roli tytułowej.
Stał się znany z zaangażowania w role, które gra. Dla roli uzależnionego od heroiny Harry’ego Goldfarba w dramacie psychologicznym Darrena Aronofsky’ego Requiem dla snu (Requiem for a Dream, 2000) zamieszkał przy ulicy i schudł 13 kilogramów, dochodząc do tak niskiej wagi, że w każdej chwili mógł zemdleć na planie. Podczas przygotowań do roli Marka Davida Chapmana w dramacie kryminalnym o zabójstwie Johna Lennona Rozdział 27 (Chapter 27, 2007), którego był również producentem, przytył 30 kilogramów, co odbiło się znacznie na jego zdrowiu.