Choroba von Willebranda ma podłoże genetyczne. Niedobór vWF jest spowodowany mutacją genu kodującego czynnik, zlokalizowanego na chromosomie 12 (12p13.2). Gen ten ma długość 178 kb i posiada 52 egzony oraz 51 intronów. Mutacja powoduje powstawanie albo zbyt małej ilości czynnika albo jego nieprawidłowych form. Dziedziczy się, w zależności od typu, autosomalnie dominująco (typ 1 i 2 – najczęściej) lub recesywnie (typ 3 i sporadycznie typ 2).
W ciężkich przypadkach typu 1 choroby von Willebranda mutacje w obrębie genu wykazują dużą penetrację. W łagodnych postaciach istnieje szerokie spektrum zmian molekularnych prowadzących do polimorfizmu w obrębie genu kodującego vWF i w efekcie do powstawania różnych form czynnika von Willebranda. Obecność poszczególnych grup krwi z układu AB0 może wpływać na występowanie oraz ciężkość przebiegu choroby von Willebranda. Ludzie z grupą krwi „0” mają wyjściowo mniejszy poziom czynnika von Willebranda niż pacjenci z innymi grupami krwi. Z tego względu pacjenci z grupą krwi „0” mogą być mylnie diagnozowani jako dotknięci vWD, a z kolei u posiadaczy grupy „AB” można przeoczyć rozpoznanie, ponieważ u nich poziom vVF jest wyższy.