W 1944 r. dotychczasowy budynek uległ zniszczeniu. W odległości ok. 100 metrów od obecnego gmachu dworcowego w kierunku ul. Targowej zachował się niewielki fragment skrzydła budynku dawnego Dworca Terespolskiego, obecnie zaadaptowany na punkt skupu złomu. Do dziś pozostająca resztka jest jedyną pozostałością historycznych dworców warszawskich.
Elementem całkowitej przebudowy tego rejonu Pragi po zakończeniu II wojny światowej była przebudowa i gruntowna modernizacja układu torowego stacji Warszawa Wschodnia. Nowy budynek dworca zaplanowano w miejscu oddalonym od dotychczasowego o ok. 200 metrów w kierunku wschodnim, co wynikało z zamiaru poprowadzenia w tamtym rejonie alei Tysiąclecia – części planowanej obwodnicy śródmiejskiej Warszawy.
Budowę, zaplanowaną początkowo na dwa lata, prowadzono w latach 1962–1969. W 1964 oddano do użytku część obsługującą ruch podmiejski z nowym pawilonem (od strony ul. Lubelskiej). Główny budynek dworca, od strony Szmulowizny i ul. Kijowskiej, z przeszkloną halą przykrytą dachem z olbrzymich kratownic, oddano do użytku 16 stycznia 1969 roku. Przez kilka lat, aż do wybudowania Dworca Centralnego, Dworzec Wschodni był najnowocześniejszą i najbardziej reprezentacyjną budowlą tego typu w Warszawie (otrzymał tytuł Mistera Warszawy).