dopiero 16 maja 1858 Mertel został wyświęcony na diakona (przez samego papieża), pod koniec życia będąc ostatnim kardynałem bez święceń kapłańskich. W latach 1858–1863 ponownie pełnił funkcję ministra bez teki we władzach Państwa Papieskiego, jednocześnie był prezydentem Najwyższej Rady Spraw Wewnętrznych, a w latach 1860–1863 – prefektem ds. ekonomicznych Kongregacji Rozkrzewiania Wiary (Propaganda Fide). W latach 1863–1871 był prezydentem Najwyższej Rady Państwa. Brał udział w obradach I soboru watykańskiego.
Od czerwca 1877 Mertel pełnił funkcję prefekta Trybunału Sygnatury Sprawiedliwości. Rok później wziął udział w konklawe po śmierci Piusa IX. Nowy papież Leon XIII powierzył mu funkcję sekretarza Memoriałów, a następnie sekretarza Listów Apostolskich. W listopadzie 1881 po śmierci kardynała Prospero Cateriniego przeszła na niego godność kardynała protodiakona (najstarszego stażem kardynała diakona); objął wówczas diakonię Santa Maria in Via Lata. Od marca 1884 Mertel był wicekanclerzem św. Kościoła Rzymskiego i jako tytularną diakonię objął