Historia thumb|Palazzo ducale Pierwsze ślady osadnictwa pochodzą z 2000 r. p.n.e. W VI w. p.n.e. powstała osada etruska. Według tradycji etruskiej Mantua została założona przez Ocnusa. Nazwa miasta miała pochodzić od imienia boga świata podziemnego Mantusa. Miasto zostało zdobyte przez celtyckie (galijskie) plemię Cenomanów, a następnie między I i II wojną punicką przez Rzym. W 70 r. p.n.e. w miejscowości Andes (obecnie Virgilio) pod Mantuą urodził się Wergiliusz. W późniejszym okresie miasto zostało zasiedlone przez weteranów Oktawiana Augusta. Po upadku cesarstwa zachodniorzymskiego Mantuą władali Odoaker, Ostrogoci, Bizancjum (Egzarchat Rawenny), Longobardowie i Frankowie.
W 593 zdobyta przez Agilulfa, króla Longobardów. W 774 Longobardowie zostali pobici przez Karola Wielkiego, a Mantua weszła w skład państwa Franków.