W I połowie XI w. Mantuą rządził komes, a później markiz Bonifacy III z Toskanii, który tu umiejscowił swą stolicę. Po jego śmierci władzę przejęła jego najmłodsza córka Matylda toskańska, która według podania ufundowała kościół Rotonda di San Lorenzo (1082). Po śmierci Matyldy w 1115 Mantua stała się wolną komuną. W 1198 Alberto Pitentino zmienił bieg rzeki Mincio i utworzył cztery jeziora otaczające miasto, zwiększając jego obronność. W 1215 lub 1216 podestą został gwelf Rambertino Buvalelli. W czasie wojen gibelinów z gwelfami władzę w mieście zdobył w 1273 Pinamonte Bonacolsi, zapoczątkowując rządy Bonacolsich. 16 sierpnia 1328 został obalony ostatni z Bonacolsich, Rinaldo, a władzę przejął Kapitan Ludu (wł. Capitano del Popolo) Luigi I Gonzaga, który wcześniej, w 1318 był podestą. Gonzagowie rządzili miastem aż do 1708, kiedy po śmierci ostatniego z nich, Ferdynanda Karola, przejęli je Habsburgowie. Pod ich rządami powstały w Mantui Królewska Akademia Nauk i Sztuk, teatr oraz wiele pałaców.