Po wojnie nastąpił dość długi okres pokoju. Obie strony pogrążyły się w wewnętrznych niepokojach. W Rzymie, nastąpiła wojna między Tetrarchami, z której zwycięsko miał wyjść Konstantyn, a w Persji syn Narsesa, Hormizd II został prawdopodobnie zamordowany w 309 roku i nowym Królem królów został jego nowonarodzony syn Szapur II. W 325 roku n.e Szapur rozpoczął samodzielne rządy, a od początków jego panowania, nadrzędnym celem jego polityki było odzyskanie utraconych terenów.
Kampanie poprzedzające bitwę mały|Rekonstrukcja wyglądu sasanidzkiego katafrakty z epoki W 337 roku n.e. zmarł Konstantyn I Wielki, a nowym cesarzem panującym we wschodniej części imperium został Konstancjusz II, który od razu opuścił rzymski wschód, by zabezpieczyć swoją władzę w Konstantynopolu. Szapur II chcąc wykorzystać nieobecność władcy pomaszerował z wojskiem prosto na Nisibis i zaczął je oblegać. Perscy saperzy podkopali umocnienia i zatamowali lokalną rzekę, a następnie wykopali rowy by rzeka uderzyła w mury miejskie. 6 dnia oblężenia mury runęły pod naporem wody, natomiast Persowie musieli odwlec atak na wyłomy z powodu wody, gruzu i powstałego błota. W noc poprzedzającą atak obrońcy zabarykadowali wyłomy i ustawili balisty na pozycjach do ostrzału perskiej armii.