W 1926 roku ukończono budowę wału przeciwpowodziowego wzdłuż lewego brzegu Wisły, który oddalił utrudniające uprzednio rozwój terenu zagrożenie powodziowe. W okresie międzywojennym planowano zagospodarowanie terenu Siekierek pod budowę tzw. Dzielnicy Olimpijskiej, czyli olimpijskiego kompleksu sportowego o powierzchni około 160 ha, zawierającego m.in. stadion oraz tor regatowy; realizację projektu przekreślił jednak wybuch II wojny światowej.
W trakcie powstania warszawskiego Siekierki zostały dotknięte tragicznymi represjami ludności polskiej. W ramach odwetu naziści dokonywali zbiorowych mordów mieszkańców oraz systematycznych podpaleń osiedla, w wyniku czego zniszczeniu uległa większość zabudowy, w tym miejscowy folwark.
Po zakończeniu wojny, w ramach obowiązującego dekretu Bieruta zakazywano mieszkańcom zarówno odbudowy zniszczonych, jak i budowy nowych domów, w dużej mierze przyczyniając się do rozwoju samowoli budowlanej. W 1961 w sąsiedztwie Siekierek powstała Elektrociepłownia Siekierki, największa elektrociepłownia w Polsce, która po wyznaczeniu granic MSI znalazła się jednak na terenie Augustówki.