Dość ważnym, choć niejednoznacznie odbieranym, wątkiem w jego karierze politycznej był tzw. spisek Katyliny. Lucjusz Sergiusz Katylina został oskarżony o zbrodnie w czasie pełnienia funkcji namiestnika Afryki, ale nikt nie potrafił udowodnić mu winy. Jednak proces ten uniemożliwiał mu objęcie urzędu konsula, do którego każdy rzymski polityk dążył. Podjął więc w roku 63 p.n.e. nieudany – jak się później okazało – spisek w celu przejęcia władzy w Rzymie. Cezar również był podejrzewany o udział w tym spisku. Swój udział w spisku miał mieć także Krassus, który fundował kolejne starania Katyliny o urząd konsula.
Uczestnicy spisku zostali w końcu schwytani i postawieni przed senatem. Sam Katylina zbiegł z Rzymu. W czasie procesu większość senatorów była za karą śmierci dla spiskowców. Cezar natomiast oświadczył, że karanie śmiercią bez sądu, zwłaszcza ludzi znanych, zasłużonych dla państwa i ze znamienitych rodów, byłoby niesprawiedliwe i niezgodne z rzymskimi zwyczajami. Stwierdził, że lepszym rozwiązaniem byłoby ich uwięzienie w różnych częściach imperium. I choć początkowo pomysł ten spodobał się niektórym senatorom, to jednak przemowa Katona i Katulusa doprowadziła do skazania spiskowców na śmierć.