W kwalifikacjach Villarreal podjął Everton F.C., którego bez problemów wyeliminował. W fazie grupowej Villarreal dostał się do tej samej grupy, co mistrz Portugalii SL Benfica, Lille OSC i Manchester United F.C. Villarreal dwukrotnie zwyciężył (1:0 przeciw Benfice na wyjeździe oraz z Lille u siebie) i zdobył dodatkowo cztery remisy, w tym dwa bezbramkowe z Manchesterem United. Hiszpański klub awansował do 1/8 finału Ligi Mistrzów, by pokonać tam Rangers F.C. Następnie „El Submarino Amarillo” wyeliminowali Inter Mediolan w ćwierćfinale Ligi Mistrzów. W półfinale Villarreal nie poradził sobie z Arsenalem, chociaż losy awansu ważyły się do ostatnich minut rewanżowego meczu. Ostatecznie Arsenal wygrał dwumecz 1:0, a jego bramkarz, Jens Lehmann, obronił rzut karny wykonywany przez Juana Romána Riquelme w doliczonym czasie gry.
W sezonie 2011/12 Villarreal zagrał w rundzie kwalifikacyjnej Ligi Mistrzów. Pokonał tam w dwumeczu Odense 3-1. W fazie grupowej klub zajął ostatnie miejsce nie zdobywając żadnego punktu. W tej grupie znajdowały się drużyny takie jak: Manchester City, SSC Napoli i Bayern Monachium.