Pandemia hiszpanki w 1918 miała uzmysłowić mu, jak wiele człowiek jest w stanie zrobić, żeby przetrwać i jak bardzo popada w paranoję, kiedy stoi przed widmem wyginięcia, a epidemia polio w latach 80. XIX wieku wpływ klas społecznoekonomicznych na obarczanie się winą za tragedię. Druckmann i Straley przyznali, że zainspirowała ich również Amy Hennig, główna scenarzystka i dyrektor kreatywna serii Uncharted (2007–2011), jej „perfekcjonistyczny sposób myślenia” oraz oddanie postaciom. Pod względem prostoty i intensywności twórcy inspirowali się również Grawitacją Alfonsa Cuaróna (2013).
Pisząc scenariusz Druckmann starał za wszelką cenę wystrzegać się „nadętych dialogów”, chcąc, żeby wszystko było „zwięzłe i naturalne”. Community strategist Eric Monacelli stwierdził, że motywami przewijającymi się przez całą fabułę są „miłość, lojalność i odkupienie”, które mają w grze kluczowe znaczenie, z kolei Arne Meyer uznała, że przedstawiona w The Last of Us przemoc pasuje do narracji. W podobnym tonie o przemocy wypowiedział się Straley, stwierdzając: „żeby mieć światło, potrzeba ciemności”. Projektant gry Anthony Newman powiedział, że gra stara się przedstawić, jak ludzie działający pod presją radzą sobie w ekstremalnych sytuacjach, a jednym ze sposobów do osiągnięcia tego celu jest przemoc i walka.