Po przeprowadzce do miasta Meksyk w 1890 r. zainteresował się sztuką. Poślubił Margaritę Valladares i miał z nią troje dzieci. W wieku 21 lat Orozco stracił lewą rękę podczas pracy z prochem strzelniczym do fajerwerków.
Rysownik satyryczny José Guadalupe Posada, którego grafiki o meksykańskiej kulturze i polityce skłaniały Meksykanów do odmiennego myślenia o porewolucyjnym Meksyku, pracował będąc dla ludzi całkowicie widocznym przez witryny sklepu znajdującego się na drodze Orozca do szkoły. W swojej autobiografii Orozco wyznaje: „Pragnąłem zatrzymać się [w drodze do i ze szkoły] i spędzić kilka magicznych minut podziwiając [Posadę]… To był bodziec, który jako pierwszy wprawił moją wyobraźnię w ruch i skłonił mnie do wypełniania papieru moimi debiutanckimi małymi rysunkami, to było moje uświadomienie sobie istnienia sztuki malarstwa.” Dalej mówi, że oglądanie rysunków Posady zapoczątkowało u niego używanie kolorów. Po ukończeniu szkoły rolnictwa i architektury, studiował sztukę w Akademii San Carlos w latach 1906-1914. Orozco uczestniczył w strajku studenckim w 1911 r. wraz z kolegą ze studiów i przyszłym muralistą Davidem Alfaro Siqueirosem. Pracował jako rysownik dla stołecznych gazet, a bezpośrednio jako rysownik dla jednej z armii konstytucjonalistów nadzorowanej przez naczelnego wodza Venustiana Carranzę.