Razem z Diego Riverą był liderem ruchu artystycznego znanego jako meksykański muralizm. Ważną różnicą pomiędzy nim a Riverą było ciemniejsze spojrzenie Orozca na rewolucję meksykańską. Podczas gdy Rivera był śmiałą, optymistyczną postacią, zwiedzioną chwałą rewolucji, Orozco czuł się mniej komfortowo z krwawymi narzędziami, jakie towarzyszyły temu ruchowi społecznemu. Orozco jest znany jako jeden z "Wielkiej Trójki" muralistów wraz z Diego Riverą i Davidem Alfaro Siqueirosem. Ci trzej artyści, a także malarz Rufino Tamayo, eksperymentowali z freskiem na wielkich ścianach i podnieśli rangę malarskiej sztuce ulicznej.
W 1925 r. namalował mural „Wszechwiedza” na ścianach budynku La Casa de los Azulejos w mieście Meksyk. W następnym roku, stworzył mural na ścianach szkoły technicznej w Orizabie, w stanie Veracruz.
W latach 1927-1934 mieszkał w Stanach Zjednoczonych. Nawet po załamaniu giełdy w 1929 r., jego prace wciąż odnosiły sukces.
Po powrocie do Meksyku w 1934 r. namalował mural „Katharsis” na ścianach pałacu Bellas Artes w mieście Meksyk.
Orozco zmarł we śnie 7 września 1949 roku, w mieście Meksyk. Przyczyną jego śmierci była niewydolność serca.
Murale w Kolegium Dartmouth Orozco namalował m.in.