Po podboju arabskim miasto przestało odgrywać istotną rolę, aż do czasu rządów Abbasydów w ramach Kalifatu Bagdadu, kiedy odzyskało status stolicy regionu. W XIII w. i XIV w. miasto zostało splądrowane przez Mongołów. W 1387 roku Isfahan poddał się Timurowi Chromemu. Początkowo traktowane z łaską, miasto zbuntowało się przeciwko kontrybucji nałożonej przez Timura, zabijając poborców podatkowych i część żołnierzy Timura. W odwecie Timur nakazał masakrę mieszkańców miasta, zabijając według doniesień 70 tys. jego mieszkańców, w tym kobiety i małe dzieci. Naoczny świadek naliczył ponad 28 wież, z których każda miała około 1500 głów.
W początku XVII wieku osiedliło się tu dwóch pierwszych polskich misjonarzy, augustianów (wcześniej działali tu zakonnicy hiszpańscy i portugalscy). Wkrótce utworzono również biskupstwo. Od 1638 do XVIII wieku w mieście pracowało jedenastu polskich misjonarzy. W latach 40. XVII wieku cały kościół katolicki w ówczesnej stolicy Persji oddano pod opiekę polskiego króla, Władysława IV. Aktywni byli tu m.in. Tomasz Młodzianowski i Tadeusz KrusińskiAndrzej Miotk, Historia misji w Kościele. Cykl audycji radiowych Radia Watykańskiego, realizacja Andrzej Danilewicz SVD, w: Animator. Biuletyn Misyjno-Patronalny, nr 4/2004, Pieniężno, 2004, s.