Historia Ksylazyna została po raz pierwszy zsyntetyzowana w 1962 roku w Farbenfabriken Bayer w mieście Leverkusen (ówczesne RFN). Pierwsze opisane przypadki jej użycia na zwierzętach pojawiły się na przełomie lat 60. i 70. XX wieku w pracach wielu badaczy. Badania kliniczne na ludziach zostały przerwane z powodu niebezpiecznych efektów ubocznych, np. niedociśnienia czy bradykardii, oraz zbyt głębokiego działania depresyjnego na OUN człowiekaClarke i Hall (1969), Kerr i inni (1972), Antonaccio i inni (1973), Klein i Baetjer (1974).. Ze względu na to Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) nie zatwierdziła ksylazyny do stosowania na ludziach, jednak substancja została zatwierdzona do użycia u zwierząt (w 1971 roku). Na początku pierwszej dekady XXI wieku odnotowano pierwsze przypadki zażywania ksylazyny w celach rekreacyjnych u ludzi w Puerto Rico (Portoryko), a później spotykano się z tym zjawiskiem również w innych miejscach na świecie (np. USA, Filadelfia).