Efekt ospy w imperium Inków był bardziej wyniszczający. Ospa prawdziwa szybko roznosiła się od wsi do wsi. W ciągu miesięcy choroba zabiła imperatora, jego następcę i większość pozostałych przywódców. Dwaj utrzymujący się przy życiu synowie walczyli o władzę. Po krwawej i kosztownej wojnie Atahualpa został nowym imperatorem. Równocześnie imperium najechał Francisco Pizarro. Inkowie, choć walczyli dzielnie, nie mieli realnych szans w walce. Z nadejściem Hiszpanów nadeszła także nowa epidemia, która w końcu zabiła około 95% populacji Inków.
Podczas gdy oba potężne imperia Ameryki były podbite przez wirusa, choroba kontynuowała pochód śmierci. Kolejnym celem była Ameryka Północna. W 1633 w Plymouth w stanie Massachusetts Indianie zostali zaatakowani przez wirusa, który kompletnie zniszczył kolejną populację Indian. W 1636 zaraza dotarła do jeziora Ontario i ziemi Irokezów, zbierając milionowe żniwo śmierci. Najstraszniejsza epidemia ospy prawdziwej miała miejsce w Bostonie. Od 1636 do 1698 Boston dotknęło sześć epidemii. W 1721 nastąpiło najmocniejsze uderzenie epidemii. Cała populacja uciekła z miasta, przynosząc tym samym wirusa do pozostałych trzynastu kolonii.