Kiedy Cortés powrócił do Tenochtitlán, przyniósł z sobą chorobę.
W niedługim czasie Aztekowie zdali sobie sprawę, że Cortés nie jest bogiem, i wzniecili rebelię. Hiszpanie ze względu na dużą przewagę liczebną Azteków zmuszeni byli uciekać. W czasie walki chory na ospę Hiszpan zmarł. Po bitwie Aztekowie przeszukali ciała najeźdźców w poszukiwaniu kosztowności i zostali zainfekowani. Cortés nie powrócił do sierpnia 1521. Tymczasem ospa wyniszczała populację Azteków. Zabiła większość azteckich wojowników, władcę Cuitláhuaca i ponad 75% ludności Meksyku. Hiszpański ksiądz opisał to: Jako że Indianie nie znali lekarstwa na chorobę, umierali gromadnie, umierali jak pluskwy. Nierzadko zdarzyło się, że każdy z domu umarł i że niemożliwe było zakopać martwe ciała; zawalano ich domy, żeby stały się ich grobowcami. Żołnierze, którzy jeszcze żyli, byli nadal słabi. Wtedy łatwo pokonano Azteków i dotarto do Tenochtitlán, gdzie Cortés stwierdził, że ospa zabiła więcej Azteków niż armaty. Aztekowie twierdzili, że nie można było przekroczyć ulicy bez stąpania po ciałach ofiar ospy.