Świątynia została uszkodzona w czasie obrony Warszawy we wrześniu 1939 roku. Zniszczeniu uległy m.in. obrazy: Wieczerza Pańska Franciszka Smuglewicza i Ukrzyżowanie Jerzego Siemiginowskiego. Podczas powstania warszawskiego stanowił umocniony ośrodek oporu Niemców. 23 sierpnia 1944 świątynia została zdobyta przez powstańców. 6 września 1944 Niemcy wprowadzili do kościoła dwa Goliaty wypełnione materiałami wybuchowymi. Zdetonowane pojazdy rozbiły fasadę kościoła, zniszczyły sklepienie nad dolnym kościołem, Wielki Ołtarz, ołtarze św. Rocha i św. Wincentego a Paulo. Po wojnie zniszczenia budynku oszacowano na ok. 45%.
Odbudowę świątyni zakończono w 1950.
W 1965 roku wśród uczniów XI klasy uczęszczających na katechizację przy parafii św. Krzyża powstała myśl utworzenia ośrodka akademickiego. Wprawdzie decyzją kardynała Aleksandra Kakowskiego 4 stycznia 1928 roku powstało duszpasterstwo akademickie przy kościele św. Anny w Warszawie, ale po II wojnie światowej istniały jedynie nieformalne i niejawne grupy akademickie. Studenci zbierali się w kościele od jesieni 1965 roku.