20 maja 1941 roku władze niemieckie zezwoliły na otwarcie trzech synagog dla wiernych, w tym i synagogi Nożyków. Uroczyste otwarcie nastąpiło w święto Rosz ha-Szana. Modły odprawiał nadkantor Dawid Ajzensztadt, a krótkie i treściwe przemówienie poświęcone Miesiącowi Dziecka wygłosił prof. Majer Bałaban – nowy rabin i kaznodzieja synagogiGazeta Żydowska 1941 nr 91/3.. W lipcu 1942 roku synagoga została ponownie zamknięta, a w sierpniu tego samego roku, po likwidacji w czasie wielkiej akcji deportacyjnej tzw. małego getta, znalazła się po stronie aryjskiej.
Podczas powstania warszawskiego synagoga została znacznie uszkodzona podczas walk ulicznych oraz bombardowań, ale jej solidna konstrukcja się nie zawaliła.
Okres powojenny Po zakończeniu wojny synagoga została prowizorycznie zabezpieczona i częściowo wyremontowana z funduszy, które w części przeznaczyli ocaleni Żydzi. W lipcu 1945 roku odbyło się w niej pierwsze powojenne nabożeństwo. W sierpniu 1946 roku wizytę w synagodze złożył naczelny rabin Mandatu Palestyny Izaak Herzog.