Dzięki jego działaniom już wtedy wpisano do rejestru zabytków kamienice pod numerami 16, 27 i 28; nadbudowy musiały być konsultowane z konserwatorem zabytków, który zawsze zalecał cofnięcie nadbudowanej kondygnacji. W ten sposób podwyższono kamienice nr 20 i 23, jednak nawet pomimo takich działań Mostowa była ulicą bardzo zaniedbaną, słabo oświetloną i uchodziła za niebezpieczną po zapadnięciu zmroku. Rok 1939 (kampania wrześniowa) nie przyniósł zniszczeń zabudowy.
18 marca 1943 w zasadzce zorganizowanej na ulicy Mostowej Gestapo ujęło lewicowych działaczy PPR: Hankę Sawicką i Jana Strzeszewskiego, a Tadeusz Olszewski zginął na miejscu. W 1952 pod nrem 2 wmurowano tablicę upamiętniającą to wydarzenie.
W 1944 wszystkie budynki znajdujące się przy ulicy zostały spalone. W czasie powstania warszawskiego była tu tzw. reduta „Mostowa”, której bronił batalion „Dzik”, od 7 sierpnia 1944 batalion im. Czwartaków, natomiast 14 sierpnia, w czasie silnego niemieckiego ataku z pomocą przybyła 104 Kompania Syndykalistów.