Pierwsze zawodowe pojedynki Wśród zawodowców zadebiutował 11 października 1988 roku w wadze półciężkiej. Jego rywalem był inny debiutant – Clinton Mitchell, a walka między nimi odbyła się w Atlantic City. Zakontraktowany na cztery rundy pojedynek zakończył się niejednogłośną decyzją sędziów i porażką Hopkinsa. Mimo to zwrócił on na siebie uwagę trenera Bouie Fishera, który zdecydował się wziąć Hopkinsa pod swoją opiekę. Po szesnastu miesiącach przygotowań Hopkins powrócił do rywalizacji (w kategorii superśredniej), pokonując na punkty Grega Paige’a. Pierwsze zwycięstwo przed czasem odniósł w swojej trzeciej walce, gdy wygrał przez techniczny nokaut w pierwszej rundzie z Keithem Grayem.
Droga do mistrzostwa świata Po pojedynku z Grayem stoczył 20 kolejnych zwycięskich walk. W okresie tym zdobył tytuł mistrza Ameryki Północnej USBA, nokautując w pierwszej rundzie z Wayne’em Powellem. Tytuł ten obronił, zwyciężając Gilberta Baptistę przez jednogłośną decyzję sędziów (117-110, 117-110, 115-112).