Podczas misji gracze muszą odpierać przeciwników. Obecność danych wrogów w misji zależy od rodzaju planety, na której dana misja się odbywa. Początkowo przeciwnicy dzielili się na Terminidy (atakujący z bliskiego dystansu kosmici, przypominający wyglądem owady) i Automatony (strzelające z większych odległości cyborgi). W późniejszym okresie została także dodana frakcja Oświeconych (Illuminatów), wysoce rozwiniętych technologicznie kosmitów z umiejętnością kontrolowania ludzi. Ilość i zróżnicowanie przeciwników w misji wzrasta zależnie od jej poziomu trudności.
Przed misją gracz może się wyposażyć w pancerz (ciężkość pancerza wpływa na zdolności poruszania się helldiversa), różnego rodzaju broń oraz ładunki wybuchowe, a także „manewry” – zrzuty, które gracz może wezwać podczas misji, pełniące różne funkcje, np. przenoszenie specjalnych broni, ostrzeliwanie i bombardowanie wyznaczonych pozycji, czy też rozstawanie wieżyczek obronnych.