W 1152 roku, w czasie panowania południowej dynastii Song, Makau zostało włączone do nowo utworzonego powiatu Xiangshan w prowincji Guangdong, który powstał z połączenia powiatów Nanhai, Panyu, Xinhui i Dongguan.
Pierwszymi odnotowanymi mieszkańcami tego regionu byli ludzie poszukujący w Makau schronienia przed inwazją Mongołów w czasie rządów południowej dynastii Song. Podczas sprawowania władzy przez dynastię Ming (1368–1644 n.e.) miała miejsce migracja rybaków do Makau z prowincji Guangdong i Fujian.
Makau było mało znaczącą osadą, aż do przybycia Portugalczyków w XVI w. W 1535 roku portugalscy kupcy otrzymali prawo do kotwiczenia swoich statków w portach Makau i prowadzenia na nich działalności handlowej, jednakże nie mogli schodzić na ląd. Około 1553 roku uzyskali tymczasowe zezwolenie na budowanie magazynów na wybrzeżu, by suszyć towary zalane wodą morską; wkrótce potem zaczęli wznosić prymitywne kamienne domy w części miasta zwanej obecnie Nam Van. W 1557 roku Portugalczycy założyli w Makau stałą osadę. Opłata za dzierżawę tego terenu wynosiła rocznie 500 taeli srebra.