W 1409 w mieście otwarto Uniwersytet, jeden z pierwszych na terenie dzisiejszych Niemiec. Po wielokrotnych zmianach przynależności politycznej, w 1417 miasto znalazło się w granicach Marchii Miśnieńskiej, sześć lat przed włączeniem marchii do Elektoratu Saksonii. W 1420 r. miasto ucierpiało z powodu pożaru. Spłonęło 400 domów.
W granicach Elektoratu Saksonii mały|lewo|Lipsk w 1580 roku W 1451 roku ponownie otwarto mennicę. W 1485 r. w Lipsku podpisano traktat, który dzielił posiadłości Wettynów pomiędzy braci Albrechta i Ernesta, rozpoczynając trwały podział rodu na linie albertyńską i ernestyńską. Lipsk przypadł Albrechtowi. W latach 1482–1496 wzniesiono w Lipsku kościół św. Tomasza. W 1496 miał miejsce w Lipsku ślub polskiej królewny Barbary Jagiellonki z księciem Jerzym Brodatym. W 1497 Lipsk otrzymał przywilej organizowania targów. W 1547 w ramach I wojny szmalkaldzkiej miasto oblegał książę elektor Jan Fryderyk I. Zniszczone zostały wówczas przedmieścia. W połowie XVI wieku miasto przyjęło reformację. Za panowania elektora Augusta Wettyna do osadnictwa w mieście zachęcano mieszkańców Niderlandów. W XVII w. Lipsk ucierpiał znacznie w wyniku działań wojny trzydziestoletniej.