Początki kariery W 1967 roku przeniosła się do Nowego Jorku, gdzie dokumentowała demonstracje przeciwko wojnie w Wietnamie, ruch wyzwolenia kobiet (Women’s Liberation Movement) oraz kulturę transwestytów. Już w latach 60. fotografowała czarnoskórych mieszkańców USA, co w dobie walki o prawa obywatelskie było tematem społecznie trudnym. W wywiadzie z 1988 roku wspominała, że od pierwszego momentu na ulicach Filadelfii fotografia stała się jej obsesją.
Jej pierwszym poważnym zleceniem była praca dla magazynu „Look”, który wysłał ją do Londynu, aby sfotografowała młodych ludzi uzależnionych od heroiny. Powstał wówczas reportaż ze szpitala St Clement’s. W 1977 roku dołączyła do prestiżowej agencji Magnum Photos, stając się jedną z niewielu kobiet w tym gronie; odeszła z niej w 1981 roku, zakładając własne studio.
Główne projekty dokumentalne Mark znana była z długoterminowych projektów, w których angażowała się w życie swoich bohaterów, dążąc do zrozumienia ich jako jednostek, co pozwalało jej tworzyć obrazy pełne współczucia i obiektywizmu. Nie oceniała swoich bohaterów, starając się rejestrować rzeczywistość bez autorskiego komentarza.