Zwrot ku ornitologii Od około 1803 roku Wilson odbywał coraz dłuższe, zwykle samotne wędrówki po słabo wówczas zbadanych obszarach Ameryki Północnej. Według własnych relacji do 1808 roku przemierzył wschodnią część kontynentu między rejonem Rzeki Świętego Wawrzyńca a Florydą. Skupiał się na obserwowaniu ptaków oraz odstrzeliwaniu ich i preparowaniu jako okazów do opisu i rysunku. Jako samouk bez formalnego wykształcenia przyrodniczego przyjął podejście raczej encyklopedyczne niż teoretyczne – jego celem był opis ptaków kontynentu, a nie rozstrzyganie sporów naukowych. Wiele gatunków nie miało jeszcze ustalonych nazw, co prowadziło do nieporozumień z innymi przyrodnikami. Częściowo opierał się na systematyce Linneusza, którą jednak znał tylko pobieżnie. 9 czerwca 1804 roku przyjął obywatelstwo amerykańskie, a do 1805 roku ukończył pierwszy zestaw 28 rysunków ptaków, który stał się podstawą American Ornithology.