Polityka zagraniczna Trzydziestosześcioletnie panowanie Amenhotepa zdecydowanie można określić jako okres największego rozkwitu Imperium, jakim niewątpliwie był Egipt w tamtych latach. Był to okres pokoju, dobrobytu i prosperity, swobody życia, wielkich przedsięwzięć budowlanych i wyjątkowo aktywnej działalności dyplomatycznej, czyniącej z Egiptu centrum ówczesnego Wschodu. Przez pierwszych kilka lat panowania, Amenhotep umocnił panowanie Egiptu w Nubii, utrwalił podległość Cypru, Krety i wysp greckich, ściągając z tych terenów podatki. Z potęgą Egiptu liczyli się również królowie i książęta Syrii i Palestyny, wysyłający na dwór faraona cenne dary. Okres hegemonii nie trwał jednak długo. Wkrótce król Amurru ogłosił się niezależnym władcą, do Palestyny napłynęły plemiona Habiru, a Syrię najechali Hetyci. Amenhotep głęboko pochłonięty mnożeniem bogactw i przepychu swego dworu niechętnie zajmował się sprawami mającymi miejsce na terenach podległych swym wasalom. Nie zareagował nawet gdy Hetyci wtargnęli do Mitanni i zajęli stolicę Tuszratty.