W okresie międzywojennym miasto znane z garbarni oraz targów końskich i bydlęcych. W latach międzywojennych mieszkało w Sokółce około 3500 osób narodowości żydowskiej, w większości zajmowały się one handlem. W mieście znajdowała się m.in. synagoga, domy modlitwy, dom rabina, łaźnia i szkoły religijne. Łącznie miejscowość liczyła około 6000 mieszkańców. W 1929 działały tu Związek Kupców, Związek Robotników Przemysłu Garbarskiego, Związek Rzemieślników Żydowskich, Związek Lokatorów oraz Związek Właścicieli Nieruchomości.
II wojna światowa 21 września 1939 roku miasto zostało zajęte przez oddziały sowieckiej 2 brygady czołgów, a następnie włączone w skład Związku Radzieckiego, przez co znajdowało się pod niemal dwuletnią okupacją sowiecką. Okupanci sowieccy prowadzili prześladowania, aresztowania oraz wywózki miejscowej ludności (często na Syberię czy do Kazachstanu), zwłaszcza polskich patriotów. W czerwcu 1941 miasto zostało zajęte przez wojska niemieckie, a w lipcu weszło w skład Bezirk Bialystok. Sowieci zbudowali w Sokółce pomnik Lenina, który latem 1941 Niemcy kazali zniszczyć miejscowym Żydom.