Kardynał i legat papieski Wybór papieża Sykstusa V 24 kwietnia 1585 stanowił punkt zwrotny w karierze Ippolito. Nowy papież, podobnie jak on protegowany Piusa V, już 15 maja 1585 mianował go swym datariuszem. Kilka miesięcy później, 18 grudnia 1585 Ippolito został kreowany kardynałem prezbiterem i 15 stycznia 1586 otrzymał kościół tytularny św. Pankracego za Murami. 12 czerwca 1586 objął urząd penitencjariusza większego.
W latach 1588–89 kardynał Ippolito Aldobrandini przebywał na Śląsku i w Polsce (m.in. w Bytomiu, Będzinie i Olkuszu) jako nuncjusz apostolski oraz obserwator z ramienia papiestwa paktów bytomsko-będzińskich, w których zdecydowano o rezygnacji z polskiego tronu Maksymiliana Habsburga (wziętego do niewoli przez Jana Zamoyskiego po bitwie pod Byczyną). W rokowaniach tych początkowo nieufnie traktowany przez stronę polskąS. Grzybowski, Jan Zamoyski, Warszawa 1994, s. 222., także jako osoba naciskająca na Jana Zamoyskiego w kwestii podjęcia tych rozmówS. Grzybowski, Jan Zamoyski, Warszawa 1994, s. 219. (pomimo uznania przez legata argumentacji kanclerza) odegrał jednak znaczącą rolę w zawarciu porozumienia. Obecny (od 21 marca 1589) podczas obrad sejmu pacyfikacyjnego w Warszawie, od którego otrzymał specjalne podziękowanie za postawę w rokowaniach z arcyksięciem Maksymilianem.