W związku z niekorzystnym rozwojem sytuacji w trakcie walk o Guadalcanal zdecydował się na osobiste zaangażowanie się w przebieg walk. Zginął 18 kwietnia 1943 r. w samolocie Mitsubishi G4M strąconym przez amerykańskie myśliwce dalekiego zasięgu P-38 Lightning, podczas walk toczących się wokół Wysp Salomona. Lightningi zostały wysłane w daleki rajd specjalnie w celu przechwycenia jego samolotu, ponieważ dzięki złamaniu japońskich szyfrów przez Hypo dowiedziano się, że Yamamoto będzie wizytował swoje bazy (Operacja „Vengeance”). Śmierć admirała była wielkim ciosem dla prowadzącej wojnę Japonii.
21 maja 1943 r. jego prochy dotarły do Japonii.
W uznaniu zasług, został pośmiertnie odznaczony niemieckim Krzyżem Rycerskim Krzyża Żelaznego z Liśćmi Dębu i Mieczami (najwyższa klasa przyznana cudzoziemcowi).
Krytyka W wydanej po raz pierwszy w 1958 książce Dowódca niszczyciela, komandor Tameichi Hara wielokrotnie krytykuje sposób działania admirała Yamamoto, niejednokrotnie w sposób bardzo radykalny. Hara zarzuca Yamamoto brak zdecydowania, zbytnią zapobiegliwość i nieumiejętność dowodzenia całością floty. O admirale pisze m.in.