Powrócił do RPA wyposażony w grant publiczny dla dalszych badań na polu chirurgii serca. Jego powrót był triumfalny, otrzymał awans i uznanie. Kontynuował pracę w Szpitalu Groote Schuur jako specjalista chirurgii klatki piersiowej, został pełnoetatowym wykładowcą oraz dyrektorem Zakładu Chirurgii na Uniwersytecie Kapsztadzkim. Prowadził także pracownię doświadczalną, gdzie doskonalił różne techniki operacyjne ze znaczącym udziałem czarnoskórego asystenta laboratoryjnego Hamiltona Nakiego. Trzy lata po powrocie do RPA został mianowany kierownikiem Katedry Chirurgii Klatki Piersiowej w szpitalu klinicznym przy Uniwersytecie Kapsztadzkim. W 1962 awansował na professor associate w Katedrze Chirurgii tegoż Uniwersytetu.
Operacje transplantacji serca thumb|180px|Barnard we Włoszech (1968) 3 grudnia 1967 Barnard przy asyście młodszego brata dr Mariusa Barnarda, kierował zespołem chirurgów, który przeprowadził pierwszą transplantację ludzkiego serca. Serce zostało pobrane od Denise Darvall, ofiary wypadku drogowego. Operacja się udała, jednak pacjent, 53-letni Louis Washkansky, zmarł po 18 dniach na zapalenie płuc, gdyż leki przeciw odrzuceniu nowego serca przez ciało osłabiły jego odporność na infekcje. Już 2 stycznia 1968 Barnard dokonał drugiej transplantacji serca u śmiertelnie chorego dr Philipa Blaiberga.