Dopiero 500 lat później, w 1492 r. wyprawa Krzysztofa Kolumba dotarła na plaże Portoryko. W podobnym czasie (1497, 1498), Giovanni Caboto (John Cabot), wenecki żeglarz pochodzenia włoskiego w służbie króla Anglii, opływał kanadyjskie i amerykańskie wybrzeża, szukając Przejścia Północno-Zachodniego do Indii. Dotarł m.in. do dzisiejszego stanu Maine. Zginął na morzu w drodze powrotnej, opodal Islandii. Niemniej jego wyprawa stała się podstawą prawną roszczeń Anglii do ziem Ameryki Północnej, w tym obszarów po części stanowiących wybrzeże wschodnie dzisiejszego terytorium USA.
Niedługo potem, w 1542 r. Kalifornia została „odkryta” przez żeglarza portugalskiego Juana Rodrígueza Cabrillo, który służył królowi Hiszpanii. Kraina ta była zamieszkana przez liczne plemiona Indian.
W 1565 r. Hiszpanie ustanowili w St. Augustine na Florydzie, pierwszą, istniejącą do dziś osadę Europejczyków na terenie USA. Przez następne 235 lat była ona stolicą hiszpańskiej Florydy.
Natomiast w 1607 roku pierwsi koloniści z Anglii próbowali utworzyć ufortyfikowaną osadę Jamestown w Wirginii.