Początkowo chciała być aktorką, jednak znajomość z debiutującą w tym czasie Janis Joplin popchnęła ją w stronę muzyki. Od 1965 do 1966 roku występowała jako wokalistka niszowego zespołu psychodelicznego The Great Society. Jej kariera potoczyła się szybko. Po występie w klubie Matrix w 1966 roku Slick została przyjęta jako wokalistka grupy Jefferson Airplane, z którą nagrała album Surrealistic Pillow. Album okazał się wielkim sukcesem, a Grace błyskawicznie zyskała sławę wykonaniami dwóch piosenek, z którymi występowała jeszcze jako członkini The Great Society: „White Rabbit” i „Somebody to Love”. Przebojem stał się również album Volunteers. Po krótkim czasie Grace stała się ikoną Jefferson Airplane, co powodowało konflikt między nią a byłym liderem, Balinem. Ostatecznie grupa została rozwiązana w 1972, a Grace rozpoczęła karierę solową, w której pomagali jej: Paul Kantner, David Crosby oraz David Freiberg.