W 1604 roku, w pałacu wojewody Jerzego Mniszcha, przebywał car Dymitr Samozwaniec I, który poślubił jego córkę Marynę Mniszech. Stąd 28 września 1604 roku wyruszyła jego wyprawa na Moskwę. W 1648 roku mieszkańcy odparli atak Kozaków Chmielnickiego, a w 1657 wojsk księcia siedmiogrodzkiego Jerzego II Rakoczego.

Mieszkańcy miasta utrzymywali się głównie z handlu. W ciągu roku odbywało się tu pięć wielkich jarmarków. Przez miasto przebiegał też szlak handlowy na Węgry. W XV wieku wzniesiono w Samborze klasztory bernardynów i dominikanów, w XVII brygidek i jezuitów, a w XVIII misjonarzy.

Jako powiat, Sambor był jednostką administracyjną w okresie I Rzeczypospolitej. Od 1772 roku w zaborze austriackim. Od 1773 r. był siedzibą cyrkułu samborskiego. W wydanej po raz pierwszy w 1786 r. „Geografii (...) Galicyi i Lodomeryi” jej autor, hrabia Ewaryst Andrzej Kuropatnicki, pisał: Sambor. Miasto stołeczne cyrkułu i ekonomii J. C. K. Apost. Mości;