Latem 1581 roku Orsza stała się centrum obrony organizowanej przez starostę Filona Kmitę Czarnobylskiego przed atakiem gdy moskiewskiej armii Serebriannego.
Orsza straciła swoje militarne znaczenie dzięki odzyskaniu przez Rzeczpospolitą w 1611 roku Smoleńska i zabezpieczeniu jej w ten sposób przed najazdami moskiewskimi. Zyskała jednak dzięki temu pod względem gospodarczym i na początek XVII wieku przypada okres jej największego rozwoju. Miała wtedy 5 tysięcy mieszkańców, przez co stała się jednym z większych miast na północnym wschodzie Rzeczypospolitej. W 1620 roku król Zygmunt III Waza nadał Orszy prawa miejskie magdeburskie. Po 1630 działała tu drukarnia. W dniu 7 maja 1653 roku miasto zniszczył ogromny pożar, po którym król zwolnił Orszę od podatków i stacji żołnierskich na 4 lata. W 1654 roku wojska moskiewskie rozbiły pod miastem wojska litewskie hetmana Janusza Radziwiłła co spowodowało zajęcie w dniu 11 sierpnia miasta przez wojska Jakowa Czerkaskiego. Orszę odzyskał rotmistrz Krzysztof Stetkiewicz na początku 1655 roku, jednak Moskwa ponownie opanowała miasto w lecie 1655 roku, które było okupowane do grudnia 1659 roku, co spowodowało jego wyludnienie i upadek. Po rozejmie w Andruszowie zaczęto odbudowę.