Zdobycie Smoleńska w czerwcu 1514 roku przez wojska Wasyla III spowodowało, że po rozejmie w 1522 roku granica z państwem moskiewskim przesunęła się na zachód i trzeba było utworzyć nową linię obronną. Dlatego już w latach dwudziestych XVI wieku przystąpiono do rozbudowy fortyfikacji Orszy, która miała przejąć dotychczasową rolę obronną Smoleńska. W celu rozbudowy umocnień w 1551 roku król Zygmunt II August zwolnił miasto na 10 lat od płacenia podatków. Powstał wtedy silny kompleks obronny, wyposażony w artylerię. Mury zamkowe miały wysokość 8 metrów i szerokość 2 metrów z 5 basztami, a miasta bronił ziemny wał z 3 bramamiM. A. Tkaćou, Zamki Belorussii, Mińsk 1987, s. 93–100.R. Umiastowski, Geografia wojenna, s. 121–122.. Dzięki rozbudowie umocnień odparto kolejne ataki wojsk moskiewskich w latach 1535, 1562, 1564.
W dniu 7 lutego 1564 hetman Mikołaj Radziwiłł Rudy pokonał tutaj wojska moskiewskie. W roku 1566 ustanowiono w Orszy sejmik powiatowy poprzedzający obrady litewskiej Konwokacji (sejmiki odbywały się w Orszy do 1772). W tym samym roku starostą został tutaj rotmistrz Filon Kmita. W 1580 roku hetman Lew Sapieha ufundował jezuitom drewniany kościół.