W Rzymie zbudował akwedukty Aqua Marcia i Aqua Felice i dostarczył wodę m.in. na pozbawione jej dotąd wzgórza rzymskie. Dzięki temu mogły być na nowo zabudowane i zamieszkane. Przebudował papieski Pałac Laterański, zachowując antyczną Scala Santa, i powiększył również należący do papieży pałac na Kwirynale. Zmienił układ ulic, by połączyć szerokimi traktami wszystkie cztery bazyliki większe. Położył fundament pod Schody Hiszpańskie. Rozbudował Pałac Watykański, wystawił nowy gmach dla Biblioteki Watykańskiej. Udało mu się też ukończyć kopułę bazyliki św. Piotra według projektu Michała Anioła. Nie miał szacunku dla budowli antycznych i wiele z nich zburzył, m.in. Septizonium i Termy Dioklecjana. Niektóre odnowił, przydając im elementy chrześcijańskie. Kolumny Trajana i Antonina poświęcił św. Piotrowi i św. Pawłowi. Na obelisku Nerona, przeniesionym na środek placu św. Piotra, kazał ustawić relikwiarz z kawałkami Krzyża Pańskiego.
Kreował 33 kardynałów na ośmiu konsystorzach. Jego głównym współpracownikiem był jego prasiostrzeniec Alessandro Peretti de Montalto, który został kardynałem w wieku zaledwie 14 lat.
Sykstus V zmarł w wieku 68 lat.