(1962), El Dorado (1966) i Rio Lobo (1970), zbudował swój wizerunek twardego indywidualisty o niezłomnych zasadach. Wizerunek, który z czasem nabierał coraz bardziej patriarchalnych cech. Często jednak, jak Ethan Edwards w westernie Johna Forda Poszukiwacze (The Searchers, 1956), był niepokojąco dwuznaczny. Bohaterowie Wayne’a byli często fanatycznej wręcz wiary w samych siebie, łatwo usprawiedliwiali swój upór i nadużywanie przemocy.
Wyreżyserował dramaty wojenne – Alamo (1960) i – wspólnie z Mervynem LeRoyem i Rayem Kelloggim – Zielone berety (The Green Berets, 1968).
W biblijnej superprodukcji hollywoodzkiej George’a Stevensa Opowieść wszech czasów (The Greatest Story Ever Told, 1965) został obsadzony w roli Centuriona przy ukrzyżowaniu Jezusa (Max von Sydow). Za kreację wiecznie pijanego szeryfa federalnego Reubena „Roostera” Cogburna w westernie Henry’ego Hathawaya Prawdziwe męstwo (True Grit, 1969), w którym sparodiował stare schematy westernowe, zdobył w Oscara. Był rekordzistą z największą liczbą głównych ról, bo aż 142 na 157 filmów.