Nowy papież postanowił skorzystać z faktu, iż po śmierci Henryka VI (1197) tron cesarski wciąż pozostawał nieobsadzony. Chcąc wzmocnić swoją władzę w Rzymie i Państwie Kościelnym odebrał przysięgę wierności od reprezentującego w mieście władzę cesarską prefekta Rzymu oraz senatora, który stał na straży praw miejskich i przywilejów Wiecznego Miasta. Dalszemu wzmacnianiu władzy papieskiej sprzyjał też fakt, że mieszkańcy Półwyspu Apenińskiego byli zmęczeni rządami kolejnych niemieckich awanturników. Papieskie wojska odzyskały z ich rąk liczne włoskie ziemie. Wsparły go też miasta Toskanii.
W tym czasie formalnym następcą Henryka był jego syn, czteroletni Fryderyk II, król Sycylii. Żona zmarłego, Konstancja Sycylijska, która rządziła w imieniu małoletniego króla, poprosiła Innocentego III o ochronę jego tronu przed zakusami niemieckich baronów. Papież wyraził zgodę, pod warunkiem, że Konstancja uzna papieża za suwerena Sycylii oraz cofnie decyzje Wilhelma I co do niektórych przywilejów, odebranych papiestwu za pontyfikatu Hadriana IV. W 1198 papież wydał bullę, w której uznał Fryderyka II królem Sycylii. Konstancja, która zmarła zanim dowiedziała się o bulli, ustanowiła Innocentego opiekunem króla.