W związku z niejednoznaczną polityką jaką prowadził Jerzy Wilhelm Hohenzollern w 1635 r. namiestnictwo królewskie nad Prusami Książęcymi zostało przejęte przez Polskę w osobie Jerzego Ossolińskiego. Rozejm w Sztumskiej Wsi przywrócił jednak władzę Hohenzollernom.
Potop szwedzki uczynił z Prus Książęcych i Warmii lenno szwedzkie w styczniu 1656 roku, na podstawie traktatu w Królewcu. Jednak księstwo uzyskało niezależność od szwedzkiego lenna już w listopadzie 1656 na podstawie traktatu w Labiawie.
W końcu w 1657 roku, za panowania Jana II Kazimierza, na podstawie traktatów w Welawie i Bydgoszczy, Prusy Książęce uzyskały niezależność również od Rzeczypospolitej. W zamian Brandenburgia porzuciła sojusz ze Szwecją w czasie potopu szwedzkiego.
Generalnym namiestnikiem Prus Książęcych w latach 1657–1669 był Bogusław Radziwiłł.
Jan III Sobieski planował odzyskać Prusy w sojuszu ze Szwecją na podstawie traktatu w Jaworowie.
W 1701 r. wraz z Brandenburgią utworzyły Królestwo Prus. Prowincja ta, po 1772 roku utworzyła wraz z Warmią, ale bez Kwidzyna, prowincję Prusy Wschodnie.
Podział administracyjny