po bardzo dobrym początku sezonu 2004/2005 utrzymał pozycję lidera do końca sezonu i sięgnął po Kryształową Kulę, przed Austriakami Benjaminem Raichem i Hermannem Maierem. Najlepszy w klasyfikacji generalnej był też w sezonie 2007/2008, wyprzedzając Raicha i Didiera Cuche ze Szwajcarii. Sześciokrotnie zdobywał Małą Kryształową Kulę: w slalomie gigancie (2003/04), supergigancie (2004/05, 2006/07) oraz kombinacji (2002/03, 2003/04, 2007/08).
Największe olimpijskie sukcesy osiągnął podczas igrzysk w Vancouver w 2010 roku, gdzie zdobył trzy medale – brązowy w zjeździeEurosport.pl: Defago wygrał zjazd dostęp 2010-02-15, srebrny w supergigancie i złoty w superkombinacji, stając się piątym alpejczykiem na świecie, który zdobył medale olimpijskie w czterech różnych konkurencjach dostęp 2010-02-20. Podczas swojego piątego startu olimpijskiego, na igrzyskach w Soczi w 2014 roku zdobył medal brązowy w supergigancie ex aequo z Janem Hudecem.