Utworzone w 1929, na stałą siedzibę musiało czekać do 1939, kiedy to został wzniesiony jeden z najnowocześniejszych w Europie gmachów wystawienniczych. Wybuch wojny uniemożliwił zorganizowanie od lat przygotowywanych ekspozycji, a nowy gmach Niemcy wkrótce rozebrali.
W październiku 1939 całość zbiorów zlikwidowanego przez Niemców Muzeum Śląskiego w Katowicach została przewieziona do placówki bytomskiej i umieszczona w magazynach. W latach 1943–1944 najcenniejsze zbiory (również katowickie) ewakuowano do zachodniej części Górnego Śląska. W wyniku walk frontowych, działalności zarządu radzieckiego komisarza wojennego i szabrowników budynek uległ uszkodzeniu, a część zbiorów zniszczeniu i rozproszeniu. Prace zabezpieczające i akcja rewindykacyjna prowadzone od marca 1945 przez grupę przedwojennych pracowników Muzeum Śląskiego, pozwoliły na uratowanie i odzyskanie części kolekcji katowickich i bytomskich. Kolekcje te stały się podstawą do reaktywowania w Bytomiu placówki muzealnej, mającej kontynuować tradycje i program przedwojennego Muzeum Śląskiego. 10 maja 1946 w Muzeum Śląskim w Bytomiu zorganizowano pierwszą wystawę poświęconą powstaniom śląskim. Ekspozycje stałe: przyrodniczą, archeologiczną, etnograficzną i galerię malarstwa polskiego udostępniono zwiedzającym w 1946 i 1947 r. W latach 50.