Wykonując konkretne zadania (misje), należy najpierw dotrzeć do celu zaznaczonego na mapie miasta. Trasę można pokonać pieszo, taksówkami, bądź skradzionym pojazdem, wśród których znajdują się m.in. motocykle oraz samochody ciężarowe bądź osobowe. Tradycyjnie w czasie jazdy jest możliwość słuchania wybranej przez siebie stacji radiowej, emitującej licencjonowane utwory muzyczne. Jedną z zaimplementowanych rozgłośni prowadzi Lazlow, znany z wcześniejszych odsłon serii. Po dotarciu na wyznaczone miejsce niejednokrotnie trzeba zmierzyć się z licznymi oponentami – w tym celu można skorzystać z zaoferowanego arsenału broni (m.in. pistolety i różnego rodzaju karabiny).
Rozgrywka Grand Theft Auto IV to przygodowa gra akcji w świecie obserwowanym z perspektywy trzeciej osobyMagazyn GamePro str. 52 (Październik 2007).
By pokonać przeciwników, gracze mają do dyspozycji walkę wręcz, broń palną i ładunki wybuchowe. Świat gry można przemierzać pieszo, pływając lub korzystając z pojazdów. W czasie prowadzenia auta dostępna jest opcja korzystania z perspektywy pierwszej osoby*. W walce wspomagać nas może system przywierania do osłon i automatycznego celowania. Po utracie zdrowia gracz może je odzyskać jedząc, używając apteczek lub wzywając ratowników medycznych.