Jeśli gracz popełni przestępstwo, siły porządkowe mogą odpowiedzieć na jego działania, co zostanie zasygnalizowane na ekranie, wyświetlające się gwiazdki (maksymalnie sześć) informują o tym jak wiele sił ściga gracza i jak agresywna będzie wobec niego policja. Gdy gracz opuści teren poszukiwań i będzie unikał wzroku funkcjonariuszy, zainteresowanie policji z czasem spadnie i zniknie.
System osłon pozwala graczowi poruszać się między osłonami, strzelać na oślep i celować w wybranego przeciwnika. Poszczególne części ciała wroga również da się namierzyć. Walka wręcz umożliwia dodatkowe ruchy, takie jak uniki, bloki, rozbrojenie i kontrataki. Kamizelka kuloodporna może posłużyć do zaabsorbowania strzałów z broni palnej i wybuchów, ale zużywa się w tym procesie. Gdy poziom życia gracza spadnie do zera gra zatrzymuje się, a gracz odradza się w najbliższym szpitalu.
W trybie dla pojedynczego gracza gracz wciela się w pochodzącego ze wschodniej Europy weterana wojennego, Niko Bellica. Podczas historii Niko poznaje wiele osób, a z niektórymi z nich się zaprzyjaźnia. Postacie te mogą robić przysługi wobec Niko;