Po występie w Batman Forever (1995) Joela Schumachera jako Sugar, moll dla Dwie Twarze (Tommy Lee Jones) i Chłopaki na bok (Boys on the Side, 1995) z Whoopi Goldberg i Mary-Louise Parker, wcieliła się w rolę psychicznie chorej Casey Roberts w melodramacie Szalona miłość (Mad Love, 1995) z Chrisem O’Donnellem. Wzięła udział w serii reklam Guess.
Z czasem Barrymore stała się dojrzałą aktorką. Za rolę licealistki Casey Becker, terroryzowanej serią telefonów od zabójcy w masce, w slasherze Wesa Cravena Krzyk (Scream, 1996) była nominowana do Nagrody Saturna w kategorii najlepsza aktorka drugoplanowa. Zaczęła również angażować się w produkcję filmów; założyła agencję produkcji Flower Films, w tym Aniołki Charliego (Charlie’s Angels, 2000), sequel Aniołki Charliego: Zawrotna szybkość (Charlie’s Angels: Full Throttle, 2003) i Starsza pani musi zniknąć (Duplex, 2003).
Życie prywatne Drew była trzykrotnie zamężna. Po raz pierwszy wyszła za mąż 20 marca 1994, w wieku 19 lat;